El lago Puyehue fue avistado por primera vez en 1553, por una expedición comandada por Francisco de Villagra.

            El Lago siempre tubo escasa población, pero en el sector oriente, comenzó a desarrollarse hacia el año 1900.

El poblado más importante en su ribera se llama Entre Lagos, que tiene una población aproximada de 11.700 habitantes.

            En sus riberas hay también algunos complejos turísticos, tales como Ñilque y Las Termas de Puyehue.

Además de sus Playas, cuenta con varias Islas lacustres, de las que se destacan; Isla Fresia, en las que se a desarrollado caza deportiva con especies como el ciervo rojo, el ciervo gamo, el muflon y el faisán.

Por el costado sur del lago corre la Ruta 215, que une la Provincia de Osorno a la Provincia Argentina de Neuquén, a través del Paso Internacional Cardenal Samore.

            Este paso fronterizo tiene la particularidad de ser aquel que se encuentra a menor altura sobre el nivel del mar, lo cual hace que sea el paso que mantiene más días del año despejado de nieve, por ende recibe una gran cantidad de tráfico carretero de carga durante los meses de invierno